DA QUIPAZINA AO VCU-1012: A CIÊNCIA PSICODÉLICA REVISITA MOLÉCULAS ESQUECIDAS

O Renascimento Psicodélico tem impulsionado não apenas a redescoberta de substâncias clássicas, como psilocibina, LSD e DMT, mas também a revisitação de moléculas que permaneceram praticamente esquecidas por décadas. Um dos exemplos mais interessantes é a quipazina, um composto sintetizado na década de 1960 que, após anos de relativo abandono, tornou-se a base para o desenvolvimento de um novo candidato a medicamento psicodélico: o VCU-1012.

A quipazina foi originalmente desenvolvida como um possível antidepressivo, em uma época em que pesquisadores buscavam novas formas de modular o sistema serotoninérgico. Os estudos iniciais demonstraram que a molécula interagia com diversos receptores de serotonina, mas ela nunca chegou ao uso clínico. Um dos principais obstáculos era sua baixa seletividade: além de ativar o receptor 5HT2A  (considerado o principal mediador dos efeitos psicodélicos), a quipazina também estimulava fortemente o receptor 5HT3, associado a efeitos adversos como náuseas e vômitos. Com isso, e diante da interrupção das pesquisas com psicodélicos nas décadas seguintes, a substância acabou sendo deixada de lado.

Esse cenário começou a mudar em 2021, quando pesquisadores demonstraram que a quipazina apresentava propriedades típicas de um psicodélico clássico. Apesar de possuir uma estrutura química completamente diferente da psilocibina, do LSD e de outros psicodélicos conhecidos, a molécula foi capaz de ativar o receptor 5HT2A e produzir, em modelos animais, respostas moleculares e comportamentais características dessa classe de substâncias. O estudo mostrou que a quipazina representava uma nova classe estrutural de agonistas psicodélicos, ampliando o entendimento sobre quais tipos de moléculas podem produzir esses efeitos.

Em tempos de desenvolvimento de neuroplastógenos (moléculas análogas de psicodélicos, modificadas estruturalmente para preservar os efeitos de neurogênese, e reduzir efeitos considerados clinicamente adversos, como a viagem psicodélica em si), não demorou para que se levantasse a questão: seria possível preservar a capacidade da quipazina de ativar o receptor 5HT2A, eliminando ao mesmo tempo sua ação sobre o receptor 5HT3 e, consequentemente, reduzindo seus efeitos indesejáveis?

Foi justamente essa pergunta que motivou um estudo publicado recentemente na revista Science Signaling. Utilizando técnicas de biologia estrutural, os pesquisadores mapearam em alta resolução a interação da quipazina com o receptor 5HT2A, identificando quais regiões da molécula eram essenciais para sua atividade. A partir dessas informações, a equipe passou a modificar racionalmente sua estrutura química, dando origem a uma nova série de compostos.

O principal resultado desse trabalho foi o desenvolvimento do VCU-1012, um derivado da quipazina projetado para manter a ativação do receptor 5HT2A, mas com maior seletividade e menor afinidade pelo receptor 5HT3. Em experimentos laboratoriais, o novo composto apresentou um perfil farmacológico mais refinado do que a molécula original, preservando a atividade sobre o principal alvo dos psicodélicos enquanto reduzia interações potencialmente responsáveis por efeitos adversos.

Além disso, o VCU-1012 apresentou um padrão de sinalização celular diferenciado, fenômeno conhecido como agonismo enviesado (biased agonism). Em vez de ativar todas as vias intracelulares associadas ao receptor 5HT2A, o composto parece favorecer determinadas rotas de sinalização em detrimento de outras. Esse conceito tem despertado grande interesse na farmacologia contemporânea, pois abre a possibilidade de desenvolver medicamentos capazes de manter seus efeitos terapêuticos enquanto minimizam reações indesejáveis.

Embora ainda esteja em fase pré-clínica e distante da aplicação em pacientes, o VCU-1012 representa um exemplo de como a pesquisa em psicodélicos está entrando em uma nova etapa. Em vez de apenas investigar substâncias naturais ou sintéticas já conhecidas, os cientistas agora utilizam informações detalhadas sobre a estrutura dos receptores para projetar moléculas inéditas, desenhadas especificamente para atingir determinados objetivos farmacológicos.